29 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Дезагрегантная терапия при инфаркте миокарда

Дезагрегантная терапия — вторичная профилактика ишемической болезни сердца

О статье

Автор: Трошина А.А. (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва)

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смерти в большинстве стран мира, они приводят к росту инвалидизации взрослого населения, что сопровождается возрастанием экономических затрат. Не случайно ССЗ сегодня называют эпидемией XXI века. Согласно эпидемиологическим данным, в Российской Федерации ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одна из основных причин смертности и инвалидизации пациентов. Распространенность ИБС в нашей стране составляет 13,5%, в США — почти в 2 раза ниже, 7%. Ожидается, что к 2030 г. от ИБС и инсульта умрут около 23,6 млн человек. По прогнозам, эти болезни останутся основными отдельными причинами смерти. Понимание причин развития этих заболеваний, а также расширение возможностей в области их профилактики, диагностики и лечения — один из ключевых приоритетов сегодняшней кардиологии. Пациенту с ИБС клиницист должен назначать патогенетическую терапию не только с целью коррекции качества жизни, но и для улучшения прогноза и снижения риска сердечно-сосудистой смертности. В статье подробно рассматривается роль ацетилсалициловой кислоты во вторичной профилактике ССЗ, в частности ИБС и инфаркта миокарда.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ацетилсалициловая кислота, вторичная профилактика.

Для цитирования: Трошина А.А. Дезагрегантная терапия — вторичная профилактика ишемической болезни сердца // РМЖ. 2018. №11(I). С. 54-58

Disaggregant therapy — secondary prevention of coronary heart disease A.A. Troshina 1,2 1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow 2 City Clinic No. 52, Moscow Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in most countries of the world, they lead to an increase in the disability of the adult population, which is accompanied by an increase in economic costs. It is not accidental that CVD is nowadays called the «epidemic of the XXI century». According to epidemiological data in the Russian Federation — coronary heart disease (СHD) is one of the main causes of death and disability of patients. The prevalence of СHD in our country is 13.5%, in the US — almost 2 times lower — 7%. It is expected that by 2030 from СHD and stroke, about 23.6 million people will die. According to forecasts, these diseases will remain the main individual causes of death. Understanding the causes of the development of these diseases, as well as expanding opportunities in their prevention, diagnosis and treatment is one of the key priorities of today’s cardiology. To a patient with СHD, the clinician should prescribe pathogenetic therapy not only for the purpose of correcting the quality of life, but also for improving the prognosis and reducing the risk of cardiovascular mortality. The article fully presents the role of acetylsalicylic acid in secondary prevention of CVD, in particular СHD and myocardial infarction.

Key words: cardiovascular diseases, coronary heart disease, myocardial infarction, acetylsalicylic acid, secondary prevention.

For citation: Troshina A.A. Disaggregant therapy — secondary prevention of coronary heart disease // RMJ. 2018. № 11(I). P. 54–58.

В статье рассматривается роль ацетилсалициловой кислоты во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.

Введение

Почему количество ССЗ растет в странах с низким и средним уровнем дохода?

Каким образом можно уменьшить бремя ССЗ?

В качестве мер профилактики ССЗ и борьбы с ними ВОЗ определила ряд «наиболее выгодных» или высокоэффективных с точки зрения затрат мероприятий, которые возможно осуществить даже в условиях низкой обеспеченности ресурсами. Рассматриваются два вида мероприятий: касающиеся всего населения и индивидуальные, они могут использоваться в сочетании друг с другом для снижения высокого бремени ССЗ.
Меры, необходимые для снижения распространенности ССЗ на общенациональном уровне:
всесторонняя политика борьбы против табака;
налогообложение в целях снижения потребления продуктов с высоким содержанием жиров, сахара и соли;
строительство пешеходных и велосипедных дорожек для повышения уровня физической активности;
стратегии, направленные на снижение потребления алкоголя;
обеспечение правильного питания детей в школах [1].
Итак, ССЗ, и в частности ИБС, остаются главной причиной смертности и инвалидизации населения, что вызывает необходимость совершенствования лечебно-профилактических мероприятий по снижению распространенности ССЗ. Понимание причин развития этих заболеваний, а также расширение возможностей в области их профилактики, диагностики и лечения — один из ключевых приоритетов сегодняшней кардиологии [1, 2].
Специалисты понимают, что большинство сердечно-сосудистых событий можно предотвратить путем принятия адекватных мер по отношению к таким факторам риска, как употребление табака, нездоровое питание и ожирение, отсутствие физической активности и потребление алкоголя, с помощью стратегий, охватывающих все население.
Люди, страдающие ССЗ или имеющие высокий риск таких заболеваний (повышенное артериальное давление, диабет, гиперлипидемия), нуждаются в раннем выявлении и оказании помощи путем консультирования и, при необходимости, приема лекарственных средств.
Профилактика первых и повторных инфарктов миокарда (ИМ), инсультов в виде индивидуальных медико-санитарных мер должна быть направлена на лиц со средним или высоким уровнем общего сердечно-сосудистого риска или тех, у кого выявлены отдельные факторы риска (диабет, гипертония и гиперхолестеринемия) [6].
Общенаправленные меры (комплексный подход с учетом всех факторов риска) более эффективны с точки зрения затрат, чем индивидуальные, и они способны значительно снизить частоту случаев сердечно-сосудистых нарушений. Этот подход практически осуществим в условиях низкой обеспеченности ресурсами, включая использование неврачебного медицинского персонала [4].

Роль ацетилсалициловой кислоты во вторичной профилактике ССЗ

Доказательная база эффективности АСК

Какие есть вопросы в назначении АСК на сегодняшний день?

Заключение

За долгое время существования фармакологии только два препарата, которые являются одновременно высокоэффективными и доступными (АСК и нитроглицерин), сохранили свои лидирующие позиции на протяжении многих десятилетий и по праву входят в современные стандарты и протоколы лечения многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Согласно международным рекомендациям и рекомендациям Всероссийского общества кардиологов [4, 6], назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. К категории риска относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Назначение АСК снижает частоту ИМ и инсультов (как повторных, так и первичных), риска тромбоэмболических осложнений и смертности от сердечно-сосудистых причин.

Литература

Похожие статьи в журнале РМЖ

Статьи на эту же тему

В статье представлены механизмы развития синдрома задержки жидкости у больных ХСН. Показан.

В статье обсуждаются современные требования к антигипертензивным препаратам в связи с прин.

Дезагрегантная терапия

КУПИРОВАНИЕ ПРИСТУПА СТЕНОКАРДИИ

Основными клиническими критериями приступа стенокардии являются:

1) приступообразность (жгучая, давящая, сжимающая, пекущая боль за грудиной с иррадиацией или без, на фоне физической или эмоциональной нагрузки);

2) кратковременность (от 20-30 секунд до 5-10 минут);

3) быстрое исчезновение болей после прекращения физической нагрузки или приема нитроглицерина.

Нитраты и нитратоподобные лекарственные средства являются единственной группой лекарственных средств, показанных для купирования приступа стенокардии.

С этой целью обычно применяют нитроглицерин короткого действия в сублингвальных и аэрозольных лекарственных формах:

Tab. Nitroglycerini 0,5 mg

Aerosoli Isosorbidi dinitratis 1,25 mg in dosis

Таблетки нитроглицерина 0,5 мг сублингвально (если рот сухой — предварительно смочить. ), оценить результат в течение 5 минут.

Если загрудинная боль сохраняется принять еще одну таблетку нитроглицерина 0,5 мг сублингвально и опять оценить результат в течение 5 минут.

Если загрудинная боль сохраняется принять еще одну таблетку нитроглицерина 0,5 мг сублингвально, и одну таблетку аспирина 325 мг без кишечнорастворимой оболочки разжевать. В этом случае устанавливается диагноз «Острый коронарный синдром».

КУПИРОВАНИЕ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Отсутствие эффекта от применения нитроглицерина (в виде аэрозоля, таблеток, капсул) является абсолютным показанием для применения обезболивающих лекарственных средств.

Базисными лекарственными средствами для купирования болевого синдрома являются наркотические аналгетики. Все остальные обезболивающие препараты имеют дополнительное значение.

Морфин(Sol. Morthini hydrochloridi 1% раствор в ампулах по 1 мл (10 мг)).

Является агонистом опиоидных рецепторов.

Быстро купирует болевой синдром (начало эффекта при внутривенном введении через 3-5 минут, длительность – 3-5 часов).

Имеет выраженный седативный эффект.

У пациентов с инфарктом миокарда морфин вводится внутривенно (в разведении 1:10 на физиологическом растворе хлорида натрия) дробно в первоначальной дозе 2-4 мг, а затем по 2-6 мг каждые 10-15 минут (суммарно не более 20-30 мг в сутки) вплоть до купирования боли или появления побочных эффектов (тошноты, рвоты, синусовой брадикардии, артериальной гипотензии, признаков угнетения дыхательного центра).

Ваготонические побочные эффекты устраняются внутривенным введением 0,5–1,0 мл 0,1% раствора атропина сульфата, а признаки угнетения дыхательного центра – внутривенным введением 1-2 мл 0,01% раствора налоксона.

В случае отсутствия морфина или наличии противопоказаний к его применению можно использовать нейролептаналгезию, ненаркотические аналгетики, закись азота.

Нейролептаналгезия

Фентанил (Sol. Fentanyli 0,005% раствор в ампулах по 1мл (0,05 мг)).

Дроперидол (Sol. Droperidoli 0,25% раствор в ампулах по 1 мл (2,5 мг)).

Используется сочетанное введение наркотического аналгетика фентанила (1-2 мл 0,005% раствора) и нейролептика дроперидола (2-4 мл 0,25% раствора). Смесь вводят внутривенно, медленно, после предварительного разведения в 10 мл физиологического раствора под контролем уровня артериального давления и частоты дыхания.

Первоначальная доза фентанила составляет 0,1 мг (2 мл), а для пациентова старше 60 лет, с массой тела менее 50 кг или хроническими заболеваниями легких – 0,05 мг (1 мл).

Действие препарата, достигая максимума через 2-3 минуты, продолжается 25-30 минут, максимум до 1 часа, что необходимо учитывать при возобновлении боли и перед транспортировкой пациента.

При систолическом артериальном давлении менее 95 мм рт. ст. дроперидол применять не следует.

Ненаркотические аналгетики

Трамадол(Sol. Tramadoli 5% раствор в ампулах по 1 мл (50 мг)). Относится к группе опиоидных ненаркотических аналгетиков. Вводится внутримышечно по 1-2 мл.

Если болевой синдром не купируется, можно применить закись азота.

В начале введения в наркотический сон концентрация закиси азота в воздушной смеси должна быть 60-80%, как только достигается наркотическая стадия аналгезии, концентрация закиси азота снижается до 40-50%.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Восстановление коронарного кровотока в окклюзированной артерии – комплексное лечебное мероприятие, целью которого является разрушение тромба, восстановление перфузии миокарда и ограничение размеров его повреждения и некроза.

Медикаментозная реперфузионная терапия включает использование тромболитиков, а так же дезагрегантов и антикоагулянтов.

В последние десятилетия с этой целью выполняются и хирургические вмешательства, включающие балонную дилатацию стенозированного участка со стентированием, аорто-коронарное шунтирование, маммаро-коронарное шунтирование и др.

Дезагрегантная терапия

Ингибирование агрегации тромбоцитов может достигаться применением препаратов с тремя основными механизмами действия: ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), ингибиторы АДФ-индуцированной агрегации (клопидогрел, тиклопидин) и ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов (тирофибан, эптифибатид, абсиксимаб).

Ацетилсалициловая кислота (аспирин, полокард, кардиомагнил, аспикард)

Tab. Acidi acetylsalicylici

Первая доза у не принимавших ранее препарат – 160-325 мг (таблетка, не покрытая кишечно-растворимой оболочкой).

Затем 75 мг в сутки (таблетка, покрытая кишечно-растворимой оболочкой) всем пациентам при отсутствии противопоказаний пожизненно.

Для усиления дезагрегационного эффекта вместе с аспирином принимают клопидогрель (клопилет, плавикс, зилт).

Tab. Clopidogreli 75 мг

Клопидогрель 75 мг 4 таблетки (300 мг) одномоментно в первый прием, а затем по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки на протяжении месяца (максимум до 1 года).

Если у пациента есть противопоказания к приему аспирина, назначают только клопидогрель длительно.

Пациентам, которым планируется раннее инвазивное восстановление коронарного кровотока (ангиопластика), в дополнение к двойной пероральной антиагрегантной терапии рекомендуется назначать ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов по ниже приведенным схемам.

Эптифибатид — внутривенно струйно в дозе 180 мкг/кг массы тела, далее внутривенно капельно 2,0 мкг/кг/минуту в течение 72-96 часов.

Читать еще:  Замена аортального клапана сердца

Тирофибан — внутривенно капельно 0,4 мкг/кг/минуту в течение 30 минут, затем 0,1 мкг/кг/час в течение 48-96 часов.

Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях

Рассмотрена доказательная база применения новых антиагрегантов, в частности тикагрелора, при ведении пациентов с острым коронарным синдромом, после процедуры аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства. Представлен алгоритм выбор

The evidence base of application of new antiplatelet agents, such as ticagrelor in the management of patients with acute coronary syndrome after coronary artery bypass procedures and percutaneous coronary intervention is considered. The algorithm of selection antiplatelet therapy.

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [1, 2]. В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба [3]. В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% [4]. Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел*, тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb–IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан*, эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта [5]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [4]. Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [6]. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75–100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% [7]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

  • фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
  • наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2;
  • экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
  • гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
  • повышенный синтез тромбоксана А2;
  • гиперлипидемию;
  • генетические особенности.

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [9]. Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК [10]. Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12], что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза [13].

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 [14]. Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4–5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ [15, 16].

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС [17]. По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

Исследователи под руководством Lars Wallentin рандомизировали 18 624 пациента с ОКС, в период с 2006 по 2008 год госпитализированных в 862 лечебные учреждения, включенных в исследование PLATO. Больных разделили на 2 группы: в первой больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг дважды в день), в другой — клопидогрел (300 или 600 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно). Все пациенты также принимали АСК в дозе 75–100 мг. Группы были тщательно сбалансированы с учетом исходных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и тактики лечения. У 37,5% пациентов был острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, у 42,9% — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, у 16,6% — нестабильная стенокардия. Продолжительность приема лекарств составляла от 6 до 12 месяцев, в среднем — 277 дней. Результаты показали, что на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8% против 11,7%, снижение риска составило 16%, р

Г. И. Нечаева 1 , доктор медицинских наук, профессор
О. В. Дрокина, кандидат медицинских наук
Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

Дезагрегантная терапия

КУПИРОВАНИЕ ПРИСТУПА СТЕНОКАРДИИ

Основными клиническими критериями приступа стенокардии являются:

1) приступообразность (жгучая, давящая, сжимающая, пекущая боль за грудиной с иррадиацией или без, на фоне физической или эмоциональной нагрузки);

2) кратковременность (от 20-30 секунд до 5-10 минут);

3) быстрое исчезновение болей после прекращения физической нагрузки или приема нитроглицерина.

Нитраты и нитратоподобные лекарственные средства являются единственной группой лекарственных средств, показанных для купирования приступа стенокардии.

С этой целью обычно применяют нитроглицерин короткого действия в сублингвальных и аэрозольных лекарственных формах:

Tab. Nitroglycerini 0,5 mg

Aerosoli Isosorbidi dinitratis 1,25 mg in dosis

Таблетки нитроглицерина 0,5 мг сублингвально (если рот сухой — предварительно смочить. ), оценить результат в течение 5 минут.

Если загрудинная боль сохраняется принять еще одну таблетку нитроглицерина 0,5 мг сублингвально и опять оценить результат в течение 5 минут.

Если загрудинная боль сохраняется принять еще одну таблетку нитроглицерина 0,5 мг сублингвально, и одну таблетку аспирина 325 мг без кишечнорастворимой оболочки разжевать. В этом случае устанавливается диагноз «Острый коронарный синдром».

КУПИРОВАНИЕ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Отсутствие эффекта от применения нитроглицерина (в виде аэрозоля, таблеток, капсул) является абсолютным показанием для применения обезболивающих лекарственных средств.

Базисными лекарственными средствами для купирования болевого синдрома являются наркотические аналгетики. Все остальные обезболивающие препараты имеют дополнительное значение.

Морфин(Sol. Morthini hydrochloridi 1% раствор в ампулах по 1 мл (10 мг)).

Читать еще:  Гимнастика после инсульта

Является агонистом опиоидных рецепторов.

Быстро купирует болевой синдром (начало эффекта при внутривенном введении через 3-5 минут, длительность – 3-5 часов).

Имеет выраженный седативный эффект.

У пациентов с инфарктом миокарда морфин вводится внутривенно (в разведении 1:10 на физиологическом растворе хлорида натрия) дробно в первоначальной дозе 2-4 мг, а затем по 2-6 мг каждые 10-15 минут (суммарно не более 20-30 мг в сутки) вплоть до купирования боли или появления побочных эффектов (тошноты, рвоты, синусовой брадикардии, артериальной гипотензии, признаков угнетения дыхательного центра).

Ваготонические побочные эффекты устраняются внутривенным введением 0,5–1,0 мл 0,1% раствора атропина сульфата, а признаки угнетения дыхательного центра – внутривенным введением 1-2 мл 0,01% раствора налоксона.

В случае отсутствия морфина или наличии противопоказаний к его применению можно использовать нейролептаналгезию, ненаркотические аналгетики, закись азота.

Нейролептаналгезия

Фентанил (Sol. Fentanyli 0,005% раствор в ампулах по 1мл (0,05 мг)).

Дроперидол (Sol. Droperidoli 0,25% раствор в ампулах по 1 мл (2,5 мг)).

Используется сочетанное введение наркотического аналгетика фентанила (1-2 мл 0,005% раствора) и нейролептика дроперидола (2-4 мл 0,25% раствора). Смесь вводят внутривенно, медленно, после предварительного разведения в 10 мл физиологического раствора под контролем уровня артериального давления и частоты дыхания.

Первоначальная доза фентанила составляет 0,1 мг (2 мл), а для пациентова старше 60 лет, с массой тела менее 50 кг или хроническими заболеваниями легких – 0,05 мг (1 мл).

Действие препарата, достигая максимума через 2-3 минуты, продолжается 25-30 минут, максимум до 1 часа, что необходимо учитывать при возобновлении боли и перед транспортировкой пациента.

При систолическом артериальном давлении менее 95 мм рт. ст. дроперидол применять не следует.

Ненаркотические аналгетики

Трамадол(Sol. Tramadoli 5% раствор в ампулах по 1 мл (50 мг)). Относится к группе опиоидных ненаркотических аналгетиков. Вводится внутримышечно по 1-2 мл.

Если болевой синдром не купируется, можно применить закись азота.

В начале введения в наркотический сон концентрация закиси азота в воздушной смеси должна быть 60-80%, как только достигается наркотическая стадия аналгезии, концентрация закиси азота снижается до 40-50%.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Восстановление коронарного кровотока в окклюзированной артерии – комплексное лечебное мероприятие, целью которого является разрушение тромба, восстановление перфузии миокарда и ограничение размеров его повреждения и некроза.

Медикаментозная реперфузионная терапия включает использование тромболитиков, а так же дезагрегантов и антикоагулянтов.

В последние десятилетия с этой целью выполняются и хирургические вмешательства, включающие балонную дилатацию стенозированного участка со стентированием, аорто-коронарное шунтирование, маммаро-коронарное шунтирование и др.

Дезагрегантная терапия

Ингибирование агрегации тромбоцитов может достигаться применением препаратов с тремя основными механизмами действия: ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), ингибиторы АДФ-индуцированной агрегации (клопидогрел, тиклопидин) и ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов (тирофибан, эптифибатид, абсиксимаб).

Ацетилсалициловая кислота (аспирин, полокард, кардиомагнил, аспикард)

Tab. Acidi acetylsalicylici

Первая доза у не принимавших ранее препарат – 160-325 мг (таблетка, не покрытая кишечно-растворимой оболочкой).

Затем 75 мг в сутки (таблетка, покрытая кишечно-растворимой оболочкой) всем пациентам при отсутствии противопоказаний пожизненно.

Для усиления дезагрегационного эффекта вместе с аспирином принимают клопидогрель (клопилет, плавикс, зилт).

Tab. Clopidogreli 75 мг

Клопидогрель 75 мг 4 таблетки (300 мг) одномоментно в первый прием, а затем по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки на протяжении месяца (максимум до 1 года).

Если у пациента есть противопоказания к приему аспирина, назначают только клопидогрель длительно.

Пациентам, которым планируется раннее инвазивное восстановление коронарного кровотока (ангиопластика), в дополнение к двойной пероральной антиагрегантной терапии рекомендуется назначать ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов по ниже приведенным схемам.

Эптифибатид — внутривенно струйно в дозе 180 мкг/кг массы тела, далее внутривенно капельно 2,0 мкг/кг/минуту в течение 72-96 часов.

Тирофибан — внутривенно капельно 0,4 мкг/кг/минуту в течение 30 минут, затем 0,1 мкг/кг/час в течение 48-96 часов.

История болезни

Наука и парамедицинские заметки

Дезагрегантная терапия в периоперационном периоде.

Как поступить перед операцией: продолжить прием дезагрегантов или отменить? Пожалуй, один из самых непростых вопросов для врачей разных специальностей. Что сильнее: страх кровотечения или страх острого коронарного синдрома?
Мы, наконец, договорились о бета-блокаторах. Мы больше боимся ОКС, чем гипотензию и брадикардию.
Существует ГОСТ по профилактике тромбоэмболических осложнений с помощью антикоагулянтов.
Но с дезагрегантами все каждый раз непросто. И зачастую многие врачи решают, что кровотечение куда страшнее ОКС. Но так ли это?
Основной причиной ранней послеоперационной летальности, т.е. в течение 30 дней после оперативного вмешательства, являются осложнения со стороны системы кровообращения. Например, в Великобритании именно сердечно-сосудистые заболевания в 59% случаях являются причиной гибели пациента в течение первых 30 дней после операции. На втором месте – респираторные причины (35%), тогда как на долю кровотечений приходится только 3%.

Классификация дезагрегантов:
1) Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты – ацетилсалициловая кислота, индобуфен, трифлузал (неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназа-1); пикотамид, ридогрел (блокаторы тромбоксана).
2) Препараты, увеличивающие содержание циклического АДФ в тромбоцитах за счет угнетения фосфодиэстеразы тромбоцитов — дипиридамол, трифлузал.
3) Блокаторы АДФ-рецепторов — антагонисты рецепторов P2Y12 тромбоцитов разделяются на необратимые — тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел), прасугрел и обратимые – иклопентилтриазолпиримидин (тикагрелор).
4) Антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов — абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, фрамон.

Ключевые препараты:
Аспирин необратимо подавляет активность ЦОГ–1, угнетая, таким образом, образование тробоксана-А2. Без тромбоксана способность тромбоцитов к активации снижается, подавляется вазоконстрикция. Тромбоциты – безъядерные клетки, неспособные синтезировать белки.
Необратимый характер действия аспирина и невозможность ресинтеза ЦОГ приводят к тому, что для возобновления тромбоцитарного гемостаза требуются новые тромбоциты. Для полного обновления пула тромбоцитов в крови требуется около 10 суток (10% в день).

Клопидогрел – неконкурентный необратимый антагонист рецепторов тромбоцитов P2Y12, блокада этих рецепторов приводит к снижению чувствительности тромбоцитов к АДФ. Клопидогрел является пролекарством, которое метаболизируется цитохромом P450 и обладает периодом полувыведения около 4 часов. Примечательно, что клопидогрел снижает максимальную агрегацию тромбоцитов в ответ на стимуляцию АДФ лишь
на 50%. Из-за различных механизмов действия комбинация аспирина и клопидогреля обладает большей дезагрегантной активности, чем каждое вещество в отдельности.
Прием клопидогреля подавляет агрегацию тромбоцитов на срок 5-7 дней.

Сопоставим потенциальную пользу и риск дезагрегантной терапии перед операцией.

Польза:
Аспирин снижает частоту летальных исходов, инфаркта миокарда (на 30%) и инсульта (на 25%) у пациентов высокого риска, страдающих атеросклерозом [1]. Длительный
прием клопидогреля эффективнее и снижает комбинированный риск ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти [2].

Пациентам с коронарными стентами рекомендовано принимать дезагреганты пожизненно в качестве вторичной профилактики. Двойная дезагрегантная терапия должна применяться во время периода реэндотелизации: для стентов без покрытия (BMS – bare metal stent) – в течение 4-6 недель, для стентов с антипролиферативным покрытием (DES – drug eluting stent) – 12 месяцев. При ЧКВ без стентирования показана двойная дезагрегантная терапия в течение 2–4 недель.

Отмена аспирина у пациентов с ишемической болезнью сердца приводит к нарастанию частоты летальных исходов или инфарктов миокарда в 2–4 раза. Прекращение приема дезагрегантов у пациентов с установленным стентом является ключевым независимым предиктором окклюзии стента. Частота инфарктов миокарда повышается до 35%, а усредненная летальность до 20–40% [3].

Риск:
Частота периоперационных геморрагических осложнений при длительном применении антиагрегантных препаратов следующая:
Аспирин в дозе менее 100 мг — 3,6%;
Аспирин в дозе более 100 мг — 9,1-9,9%;
Клопидогрель – 8,5%;
Дипиридамол – 6,7%;
Ингибиторы тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (в/в) – 49%.

В случае продолжения приема дезагрегантов, среднее увеличение кровопотери при монопрофилактике аспирином составляет 2,5–20%. Кровопотеря повышается на 30–50% при приеме комбинации аспирина и клопидогреля [3]. В случае возникновения масштабного кровотечения единственным эффективным методом устранения эффекта дезагрегантов является трансфузия тромбоцитарной взвеси. В ряде работ показано, что функцию тромбоцитов можно несколько усилить введением аргинин-вазопрессина [4] и апротинина [5].

Риск кровотечения в зависимости от типа хирургического вмешательства:
Высокий : АКШ, замена клапанов сердца, большие сосудистые операции, нейрохирургические вмешательства, большие онкологические операции, простатэктомия, биопсия простаты и почек, имплантация кардиостимулятора или дефибриллятора, эндоскопические вмешательства (удаление полипов толстой кишки, пневматическая дилатация или бужирование, билиарная сфинктеротомия, лазерная абляция и коагуляция, эндосонографическая пункционная
аспирация).
Умеренный: Торакальные операции, ортопедические операции, абдоминальные операции, грыжесечения, лапараскопические операции.
Низкий: Коронароангиография, удаление катаракты, операции на коже, стоматологические процедуры, эндоскопические вмешательства (биопсия ЖКТ, сигмоскопия + биопсия,
колоноскопия + биопсия, стентирование желчных или панкреатического протоков без сфинктеротомии, эндосонография без пункционной аспирации).

Как поступить? Рекомендации ФАР: прерывание и возобновление дезагрегантной терапии.

Аспирин: в большинстве хирургических ситуаций (особенно в кардиохирургии)
антиагрегантная терапия аспирином должна быть продолжена (1С).
В случае высокого риска кровотечений отменяют за 5 дней до операции (1С). Не позднее первых 24 часов после окончания операции должна быть введена нагрузочная доза (2С).
Клопидогрел : должен быть отменен за 5 дней до операции (1С) (в случае необходимости
рекомендуется переход на мост-терапию НМГ).
Не позднее первых 24 часов после окончания операции должна быть введена нагрузочная доза (2С).
Тикагрелор: должен быть отменен за 5 дней до операции (2С).

Журнал Circulation (2007) предлагает алгоритм на основании следующих сценариев:
1) Если пациент получает аспирин или клопидогрел с целью первичной профилактики, то препарат необходимо отменить за 7 дней до оперативного вмешательства.
2) Если пациент получает аспирин или клопидогрел с целью вторичной профилактики, то прием препарата необходимо продолжить, кроме случаев операции на спинном мозге или задней камере глаза (риск кровотечения в замкнутое пространство). В этой ситуации препарат необходимо отменить за 7 дней до оперативного вмешательства.
3) Если пациент получает аспирин и клопидогрел, то в ситуации низкого риска (например, неосложненный ОИМ, ЧКВ с установкой BMS более 3 месяцев назад, ЧКВ без установки стента) необходимо отменить клопидогрел за 7 дней до оперативного вмешательства, а прием аспирина продолжить.
4) Если пациент получает аспирин и клопидогрел, то в ситуации высокого риска (например, прошло менее 6 недель после ОИМ, ОКС или ЧКВ с установкой BMS; прошло менее 12 месяцев после установки DES) оперативное вмешательство возможно только по жизненным показаниям.
5) Если пациент получает аспирин и клопидогрел в ситуации высокого риска и ему показана операция по жизненным показаниям, то необходимо продолжить прием обоих препаратов. Кроме случаев операции на спинном мозге или задней камере глаза. В этой ситуации рекомендуется отменить клопидогрел за 7 дней до оперативного вмешательства, а прием аспирина продолжить.

Заключение.
Вопрос о прекращении или продолжении терапии дезагрегантами носит строго индивидуальный для каждого пациента характер, кроме того, в ряде стационаров на окончательное решение сильно влияют взаимоотношения между хирургами, анестезиологами, терапевтами, а иногда и администрацией.
Выбирайте мудро.

Литература:
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71– 86.
2. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ,et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation 2007; 115: 813–818.
4. Kovesi T, Royston D. Is there a bleeding problem with platelet-active drugs? Br J Anaesth 2002; 88: 159–163.
5. Herbert JM, Bernat A, Maffrand JP. Aprotinin reduces clopidogrel-induced prolongation of the bleeding time in the rat. Thromb Res 1993; 71: 433–441.

Читать еще:  Идиопатическая мерцательная аритмия

Новые дезагрегантные препараты (часть 1) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сумароков А. Б.

Дезагреганты являются обязательным компонентом современной терапии атеросклероза. Трудности лечения дезагрегантами заключаются в балансировании между необходимым терапевтическим эффектом препарата и риском избыточного действия, приводящего к кровотечениям. Возможность контролировать фармакодинамические эффекты дезагрегантов пока ещё очень ограниченна. Фармакология дезагрегантов стремительно развивается. Ряд новейших дезагрегантов находится на подходе к клиническому применению прасугрел , тикагрелор , элиногрел , ингибиторы тромбоксановых и тромбиновых рецепторов. Клиническая фармакология этих препаратов имеет различия, что требует от врача хорошего знания их особенностей во избежание развития ятрогенных осложнений.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Сумароков А. Б.

Текст научной работы на тему «Новые дезагрегантные препараты (часть 1)»

НОВЫЕ ДЕЗАГРЕГАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ЧАСТЬ 1)

Институт кардиологии им А.Л. Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс. 121552, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а

Новые дезагрегантные препараты (Часть 1)

Институт кардиологии им А.Л. Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс. 121552, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а

Дезагреганты являются обязательным компонентом современной терапии атеросклероза. Трудности лечения дезагрегантами заключаются в балансировании между необходимым терапевтическим эффектом препарата и риском избыточного действия, приводящего к кровотечениям. Возможность контролировать фармакодинамические эффекты де-загрегантов пока ещё очень ограниченна. Фармакология дезагрегантов стремительно развивается. Ряд новейших дезагрегантов находится на подходе к клиническому применению — прасугрел, тикагрелор, элиногрел, ингибиторы тромбоксановых и тромбиновых рецепторов. Клиническая фармакология этих препаратов имеет различия, что требует от врача хорошего знания их особенностей во избежание развития ятрогенных осложнений.

Ключевые слова: дезагреганты, прасугрел, тикагрелор, элиногрел, ингибиторы тромбоксановых рецепторов, ингибиторы тромбиновых рецепторов.

New antiplatelet drugs (Part 1)

Institute for Cardiology named after A.L. Mjasnikov, Russian Cardiology Research and Production Complex. Tretya Cherepkovskaya ul. 15a, Moscow, 121552 Russia

Antiplatelet agents are a necessary component of modern atherosclerosis therapy. The difficulties of antiplatelet treatment lie in the balance between the necessary therapeutic effect of the drug and the risk of excessive action leading to the bleeding. Possibility to control pharmacodynamics effects of antiplatelet agents is still very limited. Pharmacology of antiplatelet drugs is growing rapidly. Some of new antiplatelet drugs are on their way to clinical application — prasugrel, ticagrelor, elinogrel, inhibitors of thromboxane and thrombin receptors. Clinical pharmacology of these drugs is different. This requires a doctor’s good knowledge of their identity to avoid the development of iatrogenic complications.

Key words: disaggregants, prasugrel, ticagrelor, elinogrel, thromboxane receptor inhibitors, thrombin receptor inhibitors.

Rational Pharmacother. Card. 2011;7(1):82-88

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Vokoramus@mail.ru

Исследования последних 20 лет определили роль дезагрегантов как обязательного компонента современного лечения пациентов с проявлениями атеросклероза. Этому способствовало внедрение в практику лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) коронарной ангиопластики с имплантацией стента. Результаты исследований по прогнозу таких вмешательств дали колоссальный фактический материал наблюдений по данной проблеме. Также этому способствовали клинико-лабораторные исследования состояния агрегации при различной патологии, прежде всего при ИБС, и опыт применения ингибиторов гликопротеида ПЬ/Ша при остром инфаркте миокарда. Кроме того, была обозначена роль ацетилсалициловой кислоты (АСК) при первичной и вторичной профилактике ИБС, установлено значение клопидогрела как оптимального на сегодняшний день средства достижения долговременного дезагрегант-ного эффекта при моно- и комбинированной (двойной дезагрегантной) терапии [1].

На фоне несомненного успеха применения дезагрегантов остался нерешенным ряд вопросов. К недо-

Сведения об авторе:

Сумароков Александр Борисович — к.м.н, старший научный сотрудник отдела проблем атеросклероза Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК

статкам клопидогрела можно отнести значительные меж-индивидуальные различия показателей агрегации тромбоцитов после приёма стандартной дозы (75 мг) препарата, а также относительно медленную скорость достижения эффекта (несколько дней). Для ускорения эффекта используют нагрузочные дозы.

Субоптимальное ингибирование агрегации тромбоцитов, которое часто описывается как резистентность к клопидогрелу, коррелирует с тромбообразованием. Резистентность к клопидогрелу связывают с недостаточным ингибированием агрегации из-за необходимости в конкретном случае более высокой дозы препарата в силу разных факторов метаболизма, включая пониженную активность ферментов кишечника и печени, полиморфизм цитохромов, плохое выполнение больным предписаний врача (поп-сотр1аепсе) либо вследствие дефектов функционирования рецепторов тромбоцитов. Таким образом, потенциальный механизм вариабельного ответа на клопидогрел включает неполноту абсорбции, лекарственные взаимодействия, генетический полиморфизм ферментов цитохромов СУР, рецепторов 2РУ12, АДФ-рецепторов, рецепторов ПЬ/Ша состояния эритроцитов. Частота резистентности варьирует и может достигать 25%.

Помимо этого, препарат имеет выраженное последействие. Так, для восстановления пула тромбоцитов с функционирующими рецепторами необходим значи-

тельный промежуток времени. Эта особенность удобна для проведения длительной терапии, но может быть причиной кровотечений при оказании экстренной хирургической помощи. Наконец, имеется синдром отмены двойной дезагрегантной терапии, связанный с потенциальным риском неблагоприятного исхода сердечно-сосудистого заболевания. Наряду с проблемой тромбоза при недостаточном эффекте препарата существует проблема избыточного действия препарата, что несет постоянную угрозу кровотечения [2,3].

Всё это объясняет интерес к новым дезагрегантам. Среди последних следует назвать новых представителей тиенопиридинов (прасугрел, элиногрел), цикло-пентилтриазолопиридины (кангрелор и тикагрелор); ингибиторы тромбоксановых рецепторов (терутробан); ингибиторы тромбиновых рецепторов (SCH530348, E5555 и другие дериваты гимбацина); антагонисты фактора Виллебранда (ARC1779, ALX-0081, AJW200).

Наиболее яркими представителями новой генерации дезагрегантов являются прасугрел (CS-747 производства Ely Lilly и Daichi Sankyo, коммерческое название Effient) и тикагрелор (AZD6140 производства As-traZeneka, коммерческое название Brilinta).

Прасугрел — представитель третьего поколения тиенопиридинов, который должен помочь справиться с двумя большими недостатками клопидогрела — нечувствительностью к нему некоторых больных (clopidogrel non-responders) и значительными колебаниями выраженности его эффекта (interindividual variability). В основе последних лежит персистирующая активация тромбоцитов, активность других участников гемостаза, которые поддерживают состояние хронического воспаления. Совокупность клинических, клеточных, генетических факторов нечувствительности к дезагрегантам оказывает отрицательное влияние на прогноз жизни больных ИБС [4-6].

Что ждет клинициста, впервые применившего этот препарат? Как новым средством не «набить синяков» себе и своим пациентам?

Прасугрел предназначен для приема внутрь, а лечение также рекомендуют начинать с нагрузочной дозы. Так же, как клопидогрел, прасугрел является необратимым антагонистом аденозиновых рецепторов 2PY1 2 тромбоцитов. Блокада аденозиновых рецепторов позволяет предотвратить начальную активацию тромбоцитов с последующей их агрегацией. Эти процессы являются ключевыми механизмами начальных этапов ате-ротромбоза.

Прасугрел является пролекарством. Двухэтапная биотрансформация препарата начинается в кишечнике с гидролиза под влиянием эстераз кишечника и превращения в тиолактон (R95913), который затем в

печени трансформируется в активный метаболит (R138727) [7]. Образовавшийся метаболит R138727 после поступления в системный кровоток ковалентно связывается с активным центром рецептора 2PY1 2 на тромбоцитах через дисульфидные мостики (G-белки), осуществляя его блокаду.

Цитохром CYP 3A является основной точкой образования активного метаболита прасугрела. Участие цитохромов CYP 2В6, CYP 2С9, CYP2C19, CYP 2D6 выражено в меньшей степени, однако если основной путь заблокирован, другие цитохромы способны обеспечить присутствие в плазме необходимого уровня активного метаболита прасугрела [8]. По мнению авторов, это говорит против наличия выраженных лекарственных взаимодействий прасугрела с препаратами, имеющими аналогичные точки прохождения метаболизма, что подтверждается данными [9], не обнаружившими влияния аторвастатина на дезагрегантную активность прасугрела. Наиболее частые генетические варианты полиморфизма CYP 2В6, CYP 2С9, CYP2C19, CYP 3A5, CYP1A2 не вызывали изменений фармакокинетических параметров прасугрела [10,11].

При приеме 10 мг прасугрела максимальная концентрация в плазме (68,6 нг/мл) достигается уже через 0,5-2,2 ч [12,13], а равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение трех дней. Активный метаболит прасугрела имеет период полувыведе-ния 3,7 ч, 70% его выделялись с мочой, 25% — с калом [14].

Показано, что прасугрел имеет более быстрый и более мощный ингибирующий эффект, чем стандартные дозы клопидогрела с меньшим числом не отвечающих на терапию больных [10,15-18]. Уже через 1 5-30 мин после назначения нагрузочной дозы прасугрела 60 мг внутрь можно наблюдать ингибирование агрегации тромбоцитов; максимум действия наблюдается через 2-4 ч, при этом отмечается ингибирование до 70% пула тромбоцитов. Во время поддерживающей терапии в дозе 10 мг в день равновесный пул ингибированных тромбоцитов составляет 50% от всего пула. После отмены препарата возвращение к исходному уровню наступает через 7-10 дней. Ингибирование тромбоцитов носит дозо-зависимый характер: подавить до 65-70% тромбоцитов удается при применении доз прасугрела свыше 20-30 мг.

Доказательная база прасугрела

Наиболее значимыми рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ) препарата прасугрел являются исследования TRITON TIMI-38 [19], JUMBO-TIMI 26 [20], PRINCIPLE TIMI-44 [21].

В многоцентровом двойном слепом РКИ JUMBO-TIMI 26 изучалась переносимость нагрузочной (40-60 мг) и поддерживающей дозы прасугрела (7,5-15 мг) в

сравнении с нагрузочной и поддерживающей дозой кло-пидогрела (300/75мг) во время 30-дневного курса у 904 больных ИБС, подготовленных для проведения экстренной или плановой ангиопластики [20]. На приёме прасугрела было отмечено некоторое (недостоверное) снижение частоты первичных конечных точек исследования. Переносимость препарата была признана удовлетворительной. Частота кровотечений, не связанных с проведением операции АКШ, на прасугреле не отличалась от показателей на клопидогреле (1,7% против 1,2%; p=0,59) [20]. Частота больших кровотечений на фоне прасугрела достигала 2,4% против 1,8% на фоне клопидогрела (р=0,03). Отмечена достоверная разница в частоте жизненно опасных (1,4 против 0,9%, р=0,01) и фатальных кровотечений (0,4% против 0,1%; р=0,002), чего не отмечено по нефатальным кровотечениям (1,1% против 0,9%; р>0,01) [20].

На отдельной когорте больных из данного исследования показана значительная степень ингибирования функций тромбоцитов [22]. В силу ограниченных размеров исследования (4 группы примерно по 200250 человек) исследование не могло обеспечить статистически значимые результаты в отношении течения заболевания и явилось подготовительным этапом для исследования TRITON-TIMI 38, в котором помимо вопросов переносимости и безопасности ставились развернутые клинические задачи (влияние на частоту осложнений в различных группах больных).

Рандомизированное клиническое исследование TRITON-TIMI 38

В многоцентровое двойное слепое плацебо-конт-ролируемое РКИ TRITON-TIMI 38 (Therapeutics Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction) было включено 13 608 больных острым коронарным синдромом (ОКС), которым было проведено лечение с применением метода коронарной ангиопластики и имплантации стента. Проводилось сравнение влияния прасугрела и клопидогрела на течение и исходы заболевания, лабораторные показатели состояния клеточного гемостаза. Пациенты включались в исследование после получения результатов коронарной ангиографии, определявшей кандидатов для проведения коронарной ангиопластики. Большинству больных (94%) был имплантирован хотя бы один стент, в том числе в 47% — с лекарственным покрытием. Дезагрегант назначали сразу после проведения ангиопластики в нагрузочных дозах 60 мг прасугрела или 300 мг клопидогрела с поддерживающей дозой, соответственно, 10 и 75 мг. Кроме того, больные получали АСК (75-162 мг/сут). Следует учесть, что в исследовании TRITON-TIMI 38 наблюдались пациенты с острым инфарктом миокарда, которым проводилась

тромболитическая терапия, применялись другие средства, влияющие на состояние гемостаза. Через 1 год после окончания исследования больные продолжали получать антиагреганты и находились под наблюдением.

Для оценки дезагрегантного эффекта прасугрела в исследовании TRITON-TIMI 38 МісЬіе^оп и соавт. [23] применяли методы VASP фосфорилирования, фло-уцитометрию и световую трансмиссионную агрегато-метрию. В качестве индуктора использовали АДФ 5,0 и 20,0 мкг/мл. Данное исследование было проведено среди 1 25 больных на пробах крови, отобранных в 13 центрах, выполнявших исследование. В двух подгруппах больных сравнивали влияние на агрегацион-ную активность тромбоцитов до приема нагрузочной дозы дезагреганта, через 1-2 ч после и через 30 дней. Несмотря на некоторое преобладание в группе больных с сахарным диабетом, леченных прасугрелом (38%), по сравнению с клопидогрелом (26%) исходные показатели реактивности по данным VASP фосфорилирования у обеих групп больных не различались. Через 1-2 ч после приёма нагрузочной дозы дезагреганта тромбоцитарный индекс реактивности VASP был достоверно ниже на прасугреле у достоверно большего числа больных (р

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector